陈后主荒淫骄侈，政治腐败，既不懂军事，又不纳部将建议，凭恃“长江天堑”，疏于防务。为了元会(即春节)之庆，竟命镇守缘江重镇江州(治今江西九江)、南徐州(治今江苏镇江)的两个儿子率战船回建康，致使江防更为薄弱。十二月，长江上游隋军首先发起进攻。

　　开皇九年(589年)正月初一，韩擒虎乘陈军欢度年节、疏于守备之机，率锐卒500出庐江由横江口(今安徽和县东南)夜渡长江。陈军守将皆醉，韩擒虎一举袭占陈沿江要采石(今安徽马鞍山市西南)。袭占采石后，韩擒虎即命令主力部队渡过长江，挥军逼近建康。

　　初四，陈后主察觉事态不利，下诏亲帅陈军拒敌。命骠骑将军萧摩诃、护军将军樊毅、中领军鲁广达并为都督；又派南豫州刺史樊猛率水军坚守白下(今南京城北金川门外)，抵御六合方面隋军；以散骑常侍皋文奏率部镇守南豫州(治姑熟，今安徽当涂)。

　　正月初七，韩擒虎进攻姑苏(今安徽当涂)，半日而克。陈军因惧韩擒虎勇猛善战，陈将樊巡、鲁世真、田瑞等相继投降。江南百姓久闻其威名，纷至军门拜见。隋文帝闻讯后大喜，为此宴赐群臣。

　　陈后主令陈军放弃钟山(今南京紫金山)、石头(今南京城西清凉山)山险不守，命诸军屯于都城内外。十五日，陈镇东大将军任忠率军自吴兴(今浙江湖州南)入援建康，驻守朱雀门(建康城南门)。十七日，贺若弼军进据钟山(今南京紫金山)，屯于山南白土冈东；韩擒虎与渡江攻占南陵(今安徽贵池西南)的总管杜彦合军步骑2万，进屯新林(今南京西南)。行军总管宇文述率军3万渡江，进占石头。至此，隋军对建康已形成合围。

　　陈后主面对隋军攻势，不采纳部将任忠、萧摩诃的建议，致使建康附近10余万陈军无所作为。二十日，陈军奉命仓促出战，在白土冈南北列阵20里，首尾进退互不相知。贺若弼军初战不利，然后猛攻陈军薄弱部分，陈军全线溃退。时建康城内空虚，韩擒虎率精骑500批亢捣虚奔袭建康。进至石子冈(今南京雨花台)时，陈将任忠迎降，陈后主遣领军蔡征守朱雀航(在今南京秦淮河上)，闻韩擒虎军至，众惧而溃。韩擒虎军直入朱雀门，陈军还欲作战，任忠说：“老夫尚降，诸君何事”(《隋书·韩擒虎列传》)！陈军见任忠已降，皆散走，韩擒虎迅速占领建康，陈俘后主，陈朝灭亡。当夜，贺若弼军也从北掖门入城。

　　二十二日，杨广到建康，令陈叔宝用手书招降上游诸将。周罗喉、陈慧纪等均降。二十九日，隋文帝诏令使节巡抚陈各州郡。二月，吴州(治今江苏苏州)等地守将拒不投降，被宇文述、燕荣军击破。岭南数郡共奉高凉(今广东阳江西)冼夫人为主，保境拒守。文帝诏遣柱国韦洸等前往安抚，岭南各州皆归于隋。至此，隋朝完成了统一大业，结束了西晋末年以来长达三百年的分裂局面。

　　时名将贺若弼亦有大功，因恚恨未能俘获叔宝，耻于功在韩擒虎之后，于是与韩擒虎相争，以至拔刀而出。为此，隋文帝下诏说：“此二公者，深谋大略，东南逋寇，朕本委之，静地恤民，悉如朕意。九州不一，已数百年，以名臣之功，成太平之业，天下盛事，何用过此！闻以欣然，实深庆快。平定江表，二人之力也”(《隋书·韩擒虎列传》)。又下优诏于二人说：“申国威于万里，宣朝化于一隅，使东南之民俱出汤火，数百年寇旬日廓清，专是公之功也。高名塞于宇宙，盛业光于天壤，逖听前古，罕闻其匹。班师凯入，诚知非远，相思之甚，寸阴若岁”。

　　四月，二人在回京后，又在隋文帝面前争功，贺若弼说：“臣在蒋山死战，破其锐卒，擒其骁将，震扬威武，遂平陈国。韩擒略不交阵，岂臣之比 ！”韩擒虎也说：“本奉明旨，令臣与弼同时合势，以取伪都。弼乃敢先期，逢贼遂战，致令将士伤死甚多。臣以轻骑五百，兵不血刃，直取金陵，降任蛮奴，执陈叔宝，据其府库，倾其巢穴。弼至夕，方扣北掖门，臣启关而纳之。斯乃救罪不暇，安得与臣相比 ！”隋文帝无耐，只好说：“二将俱合上勋”(《隋书· 韩擒虎列传》)。于是将二个都进位上柱国，赐物八千段。因有司弹劾韩擒虎放纵士卒，淫污陈宫，故不加爵邑。